細顆粒物（PM2.5）增加(jia)肺癌風險的(de)方式，我們之(zhi)前的(de)理解可(ke)能錯了。

近日，由英國弗朗西斯·克里克研究所Charles Swanton領銜的國際團隊，在頂級期刊《自然》以封面論文的形式發表重磅研究成果，揭開了PM2.5驅動肺癌的機制[1]。

他們發現，PM2.5沒有在肺細胞中誘發新的促癌突變，而是促進大量巨噬細胞進入肺組織，釋放IL-1β創造炎性環境，讓肺部原本存在的攜帶致癌突變（EGFR或KRAS）的正常肺細胞惡變，成為肺癌的種子。

他們還分析了英國、加拿大、中國和韓國32957名肺癌患者的數據，發現僅3年的高PM2.5暴露可能就足以使EGFR突變驅動的肺癌發生。這或許在一定程度上也解釋了為什么中國肺癌患者EGFR突變攜帶率較高。

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空氣污染對人(ren)類的健康有重大威(wei)脅。

世界衛生組織在2021年發布的報告顯示，空氣污染每年造成700萬人死亡，其中99%的人生活在空氣質量較差（年平均污染物超過5μg/m3）的地區[2]。

雖然已(yi)經有很(hen)多研究發(fa)現PM2.5與患(huan)心(xin)臟(zang)病(bing)或肺癌(ai)等疾病(bing)的(de)風(feng)險增加發(fa)生有關[2]，但(dan)是科學家對空氣污染導致肺癌(ai)具體機(ji)制還缺(que)乏(fa)清晰的(de)認知(zhi)。

要想解決問題，首先就(jiu)得提出(chu)一(yi)個好的假設。對(dui)于空氣(qi)污染導致肺(fei)癌(ai)的原因，Swanton團隊有自己的想法。

他們注意到，最近三四年的一些研究數據表明，許多致癌物不會在腫瘤中留下可檢測的DNA突變特征[4,5]；而且在從不吸煙的肺癌患者（LCINS）腫瘤中，也沒有發現外源性致癌基因突變[6,7]。

他們(men)在分析TRACERx 421隊列中(zhong)的(de)肺腺(xian)癌(ai)基(ji)因組后發(fa)現，在7-12%的(de)吸煙(yan)者肺癌(ai)患者的(de)腫瘤中(zhong)也沒有找(zhao)到吸煙(yan)相關的(de)致癌(ai)突變特征(zheng)。

以上數據促使Swanton團隊提出一個假設：空氣污染物可能會促進肺組織微環境的炎癥變化，使預先存在的突變克隆增殖，進而引發癌癥。簡(jian)單(dan)來說(shuo)，空氣(qi)污染沒有誘發突變，而(er)是(shi)把攜帶突變的健康肺細胞推上(shang)了癌變之路。

有了這個(ge)假設(she)，研究方(fang)向(xiang)一下(xia)子就變得清晰了。

他們選擇研究由EGFR突變驅動的肺癌與空氣污染之間的關系。原因很簡單，EGFR突變在從不吸煙的肺癌患者中流行率很高，遠高于吸煙的肺癌患者。因此，或許就是空氣污染改變了肺組織的微環境，推動了EGFR突變驅動肺癌的發生。

接下來，他們詳細研究了英國、加拿大、韓國(guo)和中國臺灣肺癌患者基因組數據和當地PM2.5數據，發現與低暴露（＜6.77μg/m3）相比，高暴露（＞7.27μg/m3）3年后，EGFR驅動的肺癌病例的頻率明顯更高（40% vs 73%，P=0.03）。

他們還分析了英國生物庫中407509名參與者的數據，發現PM2.5水平與肺癌總體發病率有關（HR=1.08，P≤0.001）。這說明，空氣污染對肺癌的驅動作用不限于EGFR驅動的肺癌。

基于以上研究結果，他們認為，EGFR驅動的肺癌發病率與PM2.5暴露水平之間存在關聯，而且3年的空氣污染暴露就足以讓這種關聯顯現出來。

不(bu)同國家(jia)或地區EGFR突變驅(qu)動肺癌與PM2.5之間的關系

人體內發現的相關性，需要在小鼠身上揭示背后的機(ji)制。

Swanton團隊讓肺部表達EGFR^L858R的肺腺癌小鼠模型，分別暴露于PBS、5μg和50μg的細顆粒物。他們發現與PBS對照組相比，露于5μg和50μg細顆粒物的小鼠肺部腫瘤負擔更大，而且呈現出劑量依賴性。

細顆粒物暴露(lu)導致小鼠肺部出現更多腫瘤

將EGFR^L858R的表達限制在肺泡II型上皮細胞（AT2）內，細顆粒物也增加了腫瘤的負擔。更讓人吃驚的是，即使在EGFR^L858R誘導表達之前暴露于細顆粒物也會增加肺部腫瘤負擔。同樣地，在KRAS^G12D肺癌小鼠模型中，暴露于細顆粒物也會增加肺部腫瘤負擔。

這些數據共同表明，在致癌的KRAS和EGFR小鼠模型中，無論(lun)是在致(zhi)癌基因表達之前還是表達之后暴(bao)露于細顆粒(li)物，都可以促(cu)進肺(fei)部腫瘤的進展(zhan)。

那暴露于細顆粒物之后，小鼠肺部的基因突變增加了嗎？答案是沒有。免疫系統在這個過程中又起到了什么作用呢？答案竟然是，必不可少。也(ye)就是說，細顆(ke)粒(li)物(wu)促癌確實不(bu)是通(tong)過增(zeng)加突變實現的(de)，而是依(yi)賴于(yu)免疫(yi)系統，一旦小鼠免疫(yi)缺(que)陷，細顆(ke)粒(li)物(wu)就沒有(you)促癌作用了！

在免疫缺陷小鼠體(ti)內(nei)，細顆(ke)粒物不(bu)促癌

如此看來，肯定又是(shi)哪種(zhong)免疫(yi)細胞(bao)幫了(le)倒忙或者干脆叛變(bian)了(le)。

介導有毒顆粒物誘發肺部局部免疫反應的巨噬細胞[9]，進入Swanton團隊的視線。而且研究數據也表明，短暫的細顆粒物暴露之后，浸潤到肺部的巨噬細胞持續增加。幾年前也有研究發現，肺部巨噬細胞在暴露于細顆粒物后，會釋放炎癥細胞因子[11]。因此，Swanton團隊推測，巨噬細胞可能在細顆粒物促癌的過程中發揮著核心作用。

事實確實如此，Swanton團隊發現，在細顆粒物的刺激下，巨噬細胞會釋放IL-1β，IL-1β信號是促進細顆粒物介導EGFR驅動的肺癌所必需的，用抗(kang)IL-1β抗(kang)體阻(zu)斷(duan)這一過程，可以抑制細顆粒物的(de)促癌作用。

那(nei)么正常的肺上(shang)皮(pi)細(xi)胞暴露于細(xi)顆粒物之后會出現(xian)哪(na)些(xie)變(bian)化呢？又為何(he)會變(bian)成癌細(xi)胞呢？

基于肺組織的轉錄組數據，Swanton團隊發現與AT2處于祖細胞（成體干細胞）狀態和巨噬細胞招募有關的基因表達上調。他們回顧性分析一個人體研究的數據之后，也發現了類似的現象。也就是說，EGFR^L858R AT2細胞在暴露于細顆粒物后，會發生轉錄重編程，進入有侵略性的祖細胞狀態。值得一提的是，只有在EGFR^L858R和細顆粒物同時存在的情況下，AT2才能進入祖細胞狀態。

再結合前面巨噬細胞的研究數據，Swanton團隊復原了細顆粒物誘發肺癌的全過程：在細顆粒物的刺激下，肺上皮細胞會招募巨噬細胞進入肺部，細顆粒物又刺激巨噬細胞釋放IL-1β，導致EGFR^L858R AT2重編程，進入祖細胞狀態，成為啟動肺癌的種子。

機(ji)制示(shi)意圖

如此看來，攜帶EGFR或KRAS突變(bian)的人，如果生活在(zai)空氣(qi)污染嚴重的地區，那就有些危(wei)險(xian)了。

為了初步了解人群中攜帶EGFR或KRAS突變的比例，Swanton團隊分析了不同隊列的監測數據。他們在一個有295例健康肺組織樣本的隊列中，發現54例（18%）攜帶有EGFR驅動突變；在81個健康肺組織樣本中，發現43個（53%）攜帶有KRAS驅動突變。還有個更具體的數據是，在每554500個健康肺細胞中才有1個攜帶致癌性EGFR突變的細胞。此(ci)外，他們還(huan)發現，年(nian)齡(ling)與(yu)突變(bian)數之間(jian)存在顯著(zhu)的(de)相關性。

總(zong)的(de)來說，Swanton團隊(dui)的(de)這個研究(jiu)再次(ci)證實了(le)空氣污(wu)染與肺(fei)癌之間存在因果(guo)關系，還破解了(le)背后的(de)機制，讓我們(men)對空氣污(wu)染促肺(fei)癌有了(le)更深入的(de)了(le)解。

《自(zi)然》封(feng)面

我還記得，大約在5年前，科學家開始關注健康組織中的體細胞突變情況。當時，他們的研究結果讓我大吃一驚，因為研究數據表明幾乎人人都攜帶基因突變，而且33%的人還攜帶有癌癥相關突變[12,13]。

在一定程度上，Swanton團隊再次證明了健康組織中確實存在致癌突變。更重要的是，Swanton團隊的研究讓我們意識到，這些因增殖而出現自發基因突變的正常細胞，在外界環境（例如PM2.5）的影響下，就有可能往惡性方向發展，導致癌癥的發生。

如果隨著年(nian)齡的(de)增(zeng)長，體(ti)細胞突變的(de)發(fa)生和積累是不可(ke)改變的(de)，那么(me)我們(men)確(que)實該保護好我們(men)的(de)生存環境(jing)了(le)，降(jiang)低(di)外界刺激增(zeng)加(jia)癌癥(zheng)風險的(de)可(ke)能性。另外，這個(ge)研(yan)究還有個(ge)預(yu)防癌癥(zheng)的(de)啟示，或許抗(kang)炎可(ke)以預(yu)防此類癌癥(zheng)的(de)發(fa)生。